Nous ne disposons pas \u00e0 l’heure actuelle de m\u00e9dicament antiviral efficace contre l’agent du COVID-19. Les soins apport\u00e9s aux personnes infect\u00e9es r\u00e9parent les effets de la maladie comme l’oxyg\u00e9nation au masque ou par ventilation assist\u00e9e, la correction de troubles m\u00e9taboliques ou les antipyr\u00e9tiques. Ils donnent du temps au syst\u00e8me immunitaire pour organiser sa r\u00e9ponse.<\/p>\n<\/p>\n
L’\u00e9pid\u00e9mie due au SARS-CoV-2 pose des probl\u00e8mes qui concernent les syst\u00e8mes de sant\u00e9, les m\u00e9decins et les chercheurs. Elle actualise de mani\u00e8re aig\u00fce la question des organisations de nos soci\u00e9t\u00e9s fragment\u00e9es, interd\u00e9pendantes où est ensevelie la souverainet\u00e9 d’un pays sur les plans sanitaire et alimentaire. <\/p>\n<\/p>\n
Le premier niveau de lutte, essentiel, cherche \u00e0 limiter la vitesse de propagation du virus. Les strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques et vaccinales ne peuvent se d\u00e9ployer que dans un contexte de semi-urgence, quand l’effort n’est pas tout entier consacr\u00e9 \u00e0 cr\u00e9er des lits de r\u00e9animation. <\/p>\n<\/p>\n
De nombreux protocoles en cours \u00e9tudient plusieurs dizaines de mol\u00e9cules en cultures cellulaires et pour certaines, elles sont d\u00e9j\u00e0 au stade d’essais cliniques. <\/p>\n<\/p>\n
A Wuhan dans la province de Hubei en Chine, \u00e0 la fin de l’ann\u00e9e 2019, la survenue d’une quarantaine de pneumopathies graves a \u00e9voqu\u00e9 par leur \u00e9volution et leur aspect radiologique l’\u00e9pid\u00e9mie de 2003 due au Sars-CoV. Tr\u00e8s vite, le virus responsable a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9 comme appartenant \u00e0 la m\u00eame famille des B\u00e9ta-Coronavirus. Ce germe \u00e9mergeant pour lequel l’homme n’a aucune immunit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 s\u00e9quenc\u00e9. Il donne le plus souvent des atteintes des voies respiratoires modestes mais parfois des formes s\u00e9v\u00e8res voire mortelles, celles qui ont donn\u00e9 l’alerte. Face \u00e0 un pathog\u00e8ne tr\u00e8s contagieux et sensibilis\u00e9es par une recherche en virologie impuls\u00e9e en 2003 \u00e0 la haute probabilit\u00e9 d’une nouvelle anthropozonose d\u00e9vastatrice, les autorit\u00e9s sanitaires et politiques ont rapidement pris la mesure de ses risques \u00e9pid\u00e9miologiques. Elles ont d\u00e9cid\u00e9 d’appliquer le confinement drastique des habitants et la mise en quarantaine de toute la province. Cette strat\u00e9gie appartient aux ressources pr\u00e9ventives non m\u00e9dicamenteuses pour maîtriser la progression de l’infection dans la population par un germe pour lequel n’existe ni vaccin ni traitement. L’isolement des personnes pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes ou diagnostiqu\u00e9es porteuses du virus a fait partie de l’arsenal th\u00e9rapeutique pour contenir la diss\u00e9mination du Sars-Cov-19.<\/p>\n<\/p>\n
Tr\u00e8s vite, les recherches cliniques et biologiques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9marr\u00e9es. Il fallait tracer le r\u00e9servoir et l’h\u00f4te interm\u00e9diaire et rep\u00e9rer dans sa structure les cibles des m\u00e9dicaments susceptibles de le combattre. D\u00e8s que les tests pour le d\u00e9tecter furent au point, il apparut que majoritairement, les patients COVID-19 faisaient une forme l\u00e9g\u00e8re \u00e0 tr\u00e8s l\u00e9g\u00e8re de la maladie. Une m\u00e9ta-analyse<\/a> incluant 29 \u00e9tudes et 2090 patients a rehauss\u00e9 r\u00e9cemment l’estimation des formes s\u00e9v\u00e8res \u00e0 26%, des critiques \u00e0 16% et des l\u00e9tales \u00e0 7,4%.<\/p>\n<\/p>\n Et c’est bien pour traiter ces formes qu’il faut de toute urgence trouver des m\u00e9dicaments. Le port pour tous de masques respiratoires d’une qualit\u00e9 filtrant des particules de quelques microns suffit \u00e0 baisser drastiquement le rapport R0 alors qu’une politique de d\u00e9pistage permet d’isoler les contamin\u00e9s. <\/p>\n<\/p>\n Les cliniciens se sont empress\u00e9s de trouver des crit\u00e8res qui permettent de pr\u00e9dire une \u00e9volution d\u00e9favorable de la maladie et de trouver la parade th\u00e9rapeutique afin d’emp\u00eacher son cours. <\/p>\n<\/p>\n S’agissant d’une infection virale de l’ampleur de cette \u00e9pid\u00e9mie, deux types d’intervention se sont impos\u00e9s. R\u00e9duire son extension rapide pour que les structures sanitaires ne soient pas d\u00e9bord\u00e9es par un afflux inhabituel de patients – voire m\u00eame interrompre totalement sa transmission. D\u00e9velopper des traitements pour les formes s\u00e9v\u00e8res ou critiques pour diminuer le nombre de d\u00e9c\u00e8s et de fibroses pulmonaires cicatricielles. Les formes l\u00e9g\u00e8res ne m\u00e9ritent pas de m\u00e9dication sp\u00e9cifique, elles seront cependant diagnostiqu\u00e9es pour \u00eatre mises en quatorzaine.<\/p>\n<\/p>\n Des marqueurs biologiques d’un mauvais pronostic ont vite fait consensus car ils se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s constants et ais\u00e9s \u00e0 rechercher, un taux de lymphocytes bas ainsi qu’un taux \u00e9lev\u00e9 de CRP (signant l’inflammation) et l’enzyme LDH (signifiant des dommages tissulaires). <\/p>\n<\/p>\n Averties de l’exp\u00e9rience acquise avec les antiviraux mis au point en particulier le VIH, le Mers-Cov et Ebola, des centaines d’\u00e9quipe se sont lanc\u00e9es dans la recherche de m\u00e9dicaments contre le SARS-Cov2. Les publications se multiplient, d’in\u00e9gal int\u00e9r\u00eat. D\u00e9but avril, le seul registre des essais cliniques en Chine contenait 557 projets de recherche avec le terme COVID-19 dans leur titre. Dans un souci d’\u00e9conomie des ressources, devant une telle pl\u00e9thore, le Minist\u00e8re des Sciences et de la Technologie est intervenu exigeant que les projets soient motiv\u00e9s par une efficacit\u00e9 probable et qu’ils respectent les normes pharmaceutiques.<\/p>\n<\/p>\n La biologie du virus oriente la recherche des m\u00e9dicaments capables de le conjurer dans l’attente d’un vaccin qui ne pourra \u00eatre disponible avant un an.<\/p>\n<\/p>\n Une fois qu’il a p\u00e9n\u00e9tr\u00e9 une cellule, le virus interagit avec les m\u00e9canismes de production des prot\u00e9ines de l’h\u00f4te. Il les utilise en particulier pour fabriquer une enzyme cod\u00e9e dans son g\u00e9nome qui le r\u00e9plique. Cette enzyme, une ARN polym\u00e9rase n’existe pas chez l’h\u00f4te qui, lui, ne poss\u00e8de que des ADN polym\u00e9rase. C’est une cible id\u00e9ale pour bloquer le virus mais les ADN et ARN polym\u00e9rases sont trop \u00e9troitement li\u00e9es pour que l’on puisse affecter l’une sans l’autre, d’où les nombreux \u00e9checs essuy\u00e9s pour le VIH. <\/p>\n<\/p>\n Un analogue de l’ad\u00e9nosine, \u00e9l\u00e9ment nucl\u00e9otidique qui rentre dans la composition de l’ARN, le remdesevir avait \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 contre le virus Ebola avec peu d’efficacit\u00e9 sur l’homme mais il a \u00e9t\u00e9 test\u00e9 avec quelque succ\u00e8s dans des cultures cellulaires contre le MERS-CoV. Ce candidat d\u00e9velopp\u00e9 par la firme am\u00e9ricaine Gilead est actuellement en cours d’essais cliniques dans des centres r\u00e9partis dans diff\u00e9rents pays. De nombreux autres analogues comme le tefonavir<\/a>, actif dans la pr\u00e9vention de l’HIV sont en cours d’\u00e9tude.<\/p>\n<\/p>\n Les analogues des nucl\u00e9otides, capables de perturber le m\u00e9tabolisme et sa synth\u00e8se de l’ADN, ont \u00e9t\u00e9 employ\u00e9s d\u00e8s les ann\u00e9es 50<\/a> comme anticanc\u00e9reux.<\/p>\n<\/p>\n Cette ant\u00e9riorit\u00e9 doit faire poser la l\u00e9gitimit\u00e9 de la propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle d’une mol\u00e9cule dont le mode d’action a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli par une recherche publique d\u00e9j\u00e0 ancienne. En cas de succ\u00e8s, le remdesevir devra \u00eatre produit par les services de sant\u00e9 publique et distribu\u00e9 gratuitement aux patients qui rel\u00e8veraient de cette th\u00e9rapeutique. L’Inde et la Chine ne se sont pas embarrass\u00e9es de produire des g\u00e9n\u00e9riques peu on\u00e9reux quand cela s’est montr\u00e9 n\u00e9cessaire.<\/p>\n<\/p>\n Pour \u00eatre fonctionnelle, une fois produite, l’enzyme doit subir des transformations pour atteindre sa bonne conformation. Deux ou trois enzymes, elles aussi virales, interviennent dans un processus de coupe en des sites pr\u00e9cis. Bloquer ces sites pour interdire ce processus d’arrangement a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour le VIH, c’est le principe des inhibiteurs de prot\u00e9ase. L’un d’eux, le nelfinavir, a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 exp\u00e9riment\u00e9 en 2004<\/a> contre le coronavirus de l’\u00e9pid\u00e9mie de 2003 dans des cultures cellulaires avec succ\u00e8s. L’association lopanavir-ritonavir, largement utilis\u00e9e dans le traitement du VIH a \u00e9t\u00e9 test\u00e9 en Chine<\/a> et au Royaume Uni<\/a> mais n’a pas donn\u00e9 de r\u00e9sultats<\/a> significatifs. <\/p>\n<\/p>\n L’atazanavir<\/a> s’est montr\u00e9 comme puissant inhibiteur de prot\u00e9ase dans des cultures cellulaires infect\u00e9es par le SARS-CoV-2. Le favipiravir s’est montr\u00e9 efficace contre le virus de la grippe, le Japon l’adopte comme traitement de premi\u00e8re ligne. On peut s’attendre \u00e0 une \u00e9closion d’essais dans cette voie avec screening des mol\u00e9cules d\u00e9j\u00e0 existantes et d\u00e9veloppements d’originales gr\u00e2ce aux informations ultra-structurales obtenues par cristallographie.<\/p>\n<\/p>\n De nombreuses prot\u00e9ines qui sont dou\u00e9es d’autres propri\u00e9t\u00e9s, aider l’ARN \u00e0 se lier \u00e0 son enzyme de r\u00e9plication, interviennent pour emballer l’ARN dans son enveloppe. Il est difficile de perturber sp\u00e9cifiquement ce processus car ces interactions mettent en jeu des contacts \u00e9tendus entre plusieurs mol\u00e9cules, ce qui n\u00e9cessiterait l’emploi de tr\u00e8s grosses mol\u00e9cules de blocage, difficiles \u00e0 concevoir. <\/p>\n<\/p>\n L’\u00e9tape d’externalisation de la particule virale une fois mature n’est pas ais\u00e9e non plus \u00e0 contrecarrer. Elle emprunte le m\u00e9canisme de l’exocytose, vital pour la cellule h\u00f4te. <\/p>\n<\/p>\n La structure ext\u00e9rieure du virus r\u00e9sulte de la combinaison d’une enveloppe, d’une membrane tr\u00e8s enfouie et fait intervenir une partie de la membrane cellulaire. Cette coquille est rev\u00eatue d’une prot\u00e9ine de pointe, responsable du halo observ\u00e9 en microscopie, elle sert \u00e0 l’attachement du virus \u00e0 la cellule. Certains coronavirus gardent leur pouvoir infectant m\u00eame sans enveloppe. La membrane virale n’est pas accessible. <\/p>\n<\/p>\n La prot\u00e9ine de pointe reste la cible de choix de nombreuses th\u00e9rapeutiques. <\/p>\n<\/p>\n Complexe mais p\u00e9riph\u00e9rique, elle induit la formation par le syst\u00e8me immunitaire d’anticorps qui r\u00e9agissent contre elle. Dans le cas du SARS-Cov-1 de 2003, ces anticorps protecteurs sont d\u00e9cel\u00e9s jusqu’\u00e0 deux ans apr\u00e8s l’infection.<\/p>\n<\/p>\n La premi\u00e8re voie est celle du transfert des anticorps \u00e0 partir du plasma de patients gu\u00e9ris. Plusieurs centres recourent \u00e0 cette technique qui aide les patients les plus \u00e0 risque ou le personnel soignant. Elle suppose d’avoir un nombre \u00e9lev\u00e9 de donneurs sains ayant \u00e9t\u00e9 infect\u00e9s et ne peut \u00eatre g\u00e9n\u00e9ralisable.<\/p>\n<\/p>\n Une autre voie, employ\u00e9e dans la lutte contre Ebola est de faire fabriquer des anticorps en ins\u00e9rant les g\u00e8nes qui les commandent dans une cellule v\u00e9g\u00e9tale. <\/p>\n<\/p>\n Si elle ne peut \u00eatre une solution imm\u00e9diate, elle pourra \u00eatre efficace d’autant que seront s\u00e9lectionn\u00e9s les anticorps \u00e0 produire pour leur efficience neutralisante. Ils seront dirig\u00e9s contre une partie structurelle essentielle au virus, celle qui permet son arrimage \u00e0 la membrane de la cellule h\u00f4te. Tr\u00e8s stable, elle alt\u00e9rerait la pathog\u00e9nicit\u00e9 du virus si elle subissait des mutations. Le criblage des parties \u00e0 atteindre est tr\u00e8s avanc\u00e9<\/a>. La production industrielle est pr\u00e9vue pour cet \u00e9t\u00e9.<\/p>\n<\/p>\n Une m\u00e9thode originale propose de saturer les r\u00e9cepteurs des cellules auquel doit s’attacher la prot\u00e9ine de pointe avant de les p\u00e9n\u00e9trer. Des polypeptides dou\u00e9s d’une tr\u00e8s forte affinit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9r\u00e9s<\/a> avec une assistance informatique, ils n’ont pas encore \u00e9t\u00e9 essay\u00e9s chez l’homme. Ce type de tentative a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9 pour l’HIV avec un polypeptide de trente acides amin\u00e9s inject\u00e9 mais il n’a jamais donn\u00e9 lieu \u00e0 un traitement de masse.<\/p>\n<\/p>\n Une fois verrouill\u00e9 \u00e0 la membrane cellulaire, le virus utilise une enzyme de l’h\u00f4te qui va couper la prot\u00e9ine de fixation. L’une des parties de la division permet la fusion<\/a> du manteau viral avec la membrane de l’h\u00f4te puis la formation<\/a> d’un sac qui contient le mat\u00e9riel viral qui va se trouver maintenant \u00e0 l’int\u00e9rieur. En 2016, un inhibiteur de cette prot\u00e9ase, le camostat m\u00e9sylate, avait exp\u00e9riment\u00e9 contre le MERS-CoV avec succ\u00e8s. Il r\u00e9duit l’infection de cellules en culture par le SARS-CoV-2. Commercialis\u00e9 d\u00e8s 1985 pour les pancr\u00e9atites chroniques et le reflux gastro-oesophagiens post-op\u00e9ratoires, il est actuellement<\/a> essay\u00e9 dans le COVID-19. Candidat tr\u00e8s solide, tomb\u00e9 dans le domaine public, des services de sant\u00e9 publique devront s’y int\u00e9resser pour d\u00e9livrer gratuitement aux patients en cas de succ\u00e8s probable.<\/p>\n<\/p>\n Les enzymes de l’h\u00f4te d\u00e9tourn\u00e9es par le virus ont besoin d’un pH bas pour \u00eatre actives. La chloroquine et ses d\u00e9riv\u00e9s p\u00e9n\u00e8trent les vacuoles dans lesquelles se reproduisent les virus, \u00e9l\u00e8vent ce pH et ralentissent l’infection en culture. Les \u00e9tudes publi\u00e9es ne sont pas concluantes, d’autres sont en cours pour valider ce traitement chez l’homme.<\/p>\n<\/p>\n Les interf\u00e9rons sont une famille de petites mol\u00e9cules pr\u00e9sentes chez tous les vert\u00e9br\u00e9s capables de d\u00e9clencher une r\u00e9ponse immunitaire inn\u00e9e, rapide. La r\u00e9ponse acquise, plus tardive, est adapt\u00e9e \u00e0 l’agent pathog\u00e8ne qui a instruit le syst\u00e8me immunitaire. <\/p>\n<\/p>\n Des particules d’ADN ou d’ARN libres dans le cytoplasme sont une anomalie propre \u00e0 la pr\u00e9sence de virus car le mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique indig\u00e8ne est confin\u00e9 dans le noyau. Elles sont un facteur d\u00e9clenchant de leur production. Les interf\u00e9rons vont alors d\u00e9clencher une cascade d’\u00e9v\u00e8nements qui mobilise tout m\u00e9tabolisme de la cellule vers sa d\u00e9fense.<\/p>\n<\/p>\n Les Interf\u00e9rons de synth\u00e8se ont \u00e9t\u00e9 introduits comme antiviraux d\u00e8s les ann\u00e9es 2000 en particulier contre l’h\u00e9patite B. L’Interf\u00e9ron b\u00e9ta 2 a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 avec succ\u00e8s contre la Dengue et certains cancers \u00e0 Cuba. Il a donn\u00e9 d’excellents r\u00e9sultats en cultures cellulaires<\/a> contre le SARS-CoV-2. Il a \u00e9t\u00e9 incorpor\u00e9 dans les essais ‘Discovery<\/em>‘ europ\u00e9en et dans celui de l’OMS ‘Solidarity<\/em>‘.<\/p>\n<\/p>\nEmp\u00eacher la r\u00e9plication virale<\/h3>\n<\/p>\n
Emp\u00eacher la formation de l’enzyme<\/h3>\n<\/p>\n
Emp\u00eacher l’encapsulation de l’ARN viral<\/h3>\n<\/p>\n
Contrarier la fixation du virus<\/h3>\n<\/p>\n
Saborder la p\u00e9n\u00e9tration<\/h3>\n<\/p>\n
Les Interf\u00e9rons<\/h3>\n<\/p>\n
Amortir ou emp\u00eacher l’orage des cytokines<\/h3>\n<\/p>\n