Depuis le d\u00e9but de la pand\u00e9mie du COVID-19, pr\u00e8s d’une trentaine de m\u00e9dicaments ont \u00e9t\u00e9 exp\u00e9riment\u00e9s, dix sont encore en cours d’essai clinique. La premi\u00e8re publication d’un essai randomis\u00e9 sur des patients concerne l’association lopinavir-ritonavir. Elle a \u00e9t\u00e9 tent\u00e9e d\u00e8s la premi\u00e8re semaine apr\u00e8s l’identification du virus. Ce sont des anti-prot\u00e9ase (*), mises sur le march\u00e9 en 2001, cat\u00e9gorie de mol\u00e9cules mises au point pour l’HIV où elles se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9es tr\u00e8s efficaces. Le protocole a \u00e9t\u00e9 entrepris dans l’\u00e9picentre du foyer au Hubei malgr\u00e9 toutes les incertitudes. L’\u00e9quipe soignante qui esp\u00e9rait trouver rapidement une solution simple pour le virus \u00e9mergeant \u00e0 travers un virucide dont on peut disposer \u00e0 volont\u00e9 a \u00e9t\u00e9 vite d\u00e9\u00e7ue. La drogue n’a pas permis<\/a> de modifier favorablement le cours de la maladie comparativement au groupe t\u00e9moin qui recevait par ailleurs lui aussi d’autres m\u00e9dicaments n\u00e9cessit\u00e9s par chaque situation clinique. Dans la discussion des r\u00e9sultats, on peut noter, d\u00e8s ce stade, la difficult\u00e9 d’interpr\u00e9ter les tests virologiques, ce qui souligne l’absence de leur pertinence pour juger de l’efficacit\u00e9 du traitement voire m\u00eame du diagnostic de la maladie. 35% des patients positifs pour la recherche du virus par \u00e9couvillonnage dans les fosses nasales et l’arri\u00e8re-gorge se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9es n\u00e9gatifs au premier jour de leur incorporation dans le protocole. Technique de pr\u00e9l\u00e8vement imparfaitement reproductible, tests de mauvaise qualit\u00e9 ou disparition li\u00e9e \u00e0 l’\u00e9volution naturelle de la maladie ? 48% \u00e9taient encore positifs au 28\u00e8me<\/sup> jour. L’hypoth\u00e8se que soit d\u00e9tect\u00e9 du mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique viral non infectieux n’est pas \u00e0 \u00e9carter. On sait que la Chine a revu la sensibilit\u00e9 des tests employ\u00e9s en d\u00e9but de crise, elle est estim\u00e9e \u00e0 70% avec une bonne sensibilit\u00e9. <\/p>\n<\/p>\n Une autre cat\u00e9gorie de mol\u00e9cules a \u00e9t\u00e9 assez vite essay\u00e9e. <\/p>\n<\/p>\n Le remdesevir est un analogue nucl\u00e9otidique qui entrave l’enzyme de r\u00e9plication du virus et qui a \u00e9t\u00e9 mis au point par le laboratoire \u00e9tasunien Gilead pour le virus Ebola. Contrairement \u00e0 l’association lopinavir-ritonavir, il r\u00e9prime activement le sars-CoV-2 en culture cellulaire.<\/p>\n<\/p>\n D\u00e9but avril<\/a>, un travail r\u00e9trospectif sur un faible nombre (53 patients) ayant re\u00e7u la mol\u00e9cule \u00e0 titre compassionnel a montr\u00e9 une am\u00e9lioration chez 68%, une aggravation chez 8%, et il avait suscit\u00e9 l’enthousiasme des investisseurs.<\/p>\n<\/p>\n Des donn\u00e9es pr\u00e9liminaires d’un essai men\u00e9 en Chine ont montr\u00e9 son inefficacit\u00e9 dans un essai rigoureux<\/a> randomis\u00e9 qui a \u00e9t\u00e9 interrompu pr\u00e9matur\u00e9ment faute de malades r\u00e9pondant aux crit\u00e8res d’inclusion. Il a m\u00eame \u00e9t\u00e9 abandonn\u00e9 chez 18 patients (sur un total de 158 trait\u00e9s) en raison d’effets secondaires trop importants. Les r\u00e9sultats de cet essai ont \u00e9t\u00e9 contest\u00e9s par la firme qui produit la mol\u00e9cule. Elle a argu\u00e9 du faible recrutement qui ne permet pas des conclusions statistiquement significatives. A l’annonce du r\u00e9sultat de cette \u00e9tude, les actions de la firme ont chut\u00e9 de 4% \u00e0 $77,78 avec une interruption momentan\u00e9e de son trading<\/em> sur le Nasdaq. La semaine pr\u00e9c\u00e9dente, sur l’espoir que la mol\u00e9cule pouvait \u00eatre valid\u00e9e d’apr\u00e8s une \u00e9tude men\u00e9e \u00e0 l’Universit\u00e9 de Chicago, elle avait atteint $84, valorisant la soci\u00e9t\u00e9 \u00e0 pr\u00e8s de $100 milliards.<\/p>\n<\/p>\n Un protocole men\u00e9 sur 47 centres concernant des milliers de patients est en cours de recrutement aux Usa. Le Professeur Anthony Fauci<\/a>, responsable du National Institute of Allergy and Infectious Disease<\/em>, a fait une d\u00e9claration publique en pr\u00e9sence du Pr\u00e9sident des Usa pour \u00e9noncer des r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires d’un protocole r\u00e9alis\u00e9 sur pr\u00e8s de 1 000 patients. Le remdesevir administr\u00e9 par voie intraveineuse raccourcit de 31% la dur\u00e9e de la maladie (11 jours versus 15 jours) sans effet notable sur la mortalit\u00e9 8% versus 11% chez le groupe placebo. Gilead<\/a> annonce par ailleurs que 5 jours d’administration ont le m\u00eame effet que 10 jours.<\/p>\n<\/p>\n Fait unique dans l’histoire, les avanc\u00e9es th\u00e9rapeutiques sont ainsi th\u00e9\u00e2tralis\u00e9es et politis\u00e9es. Fauci, conseiller de Trump pour le COVID-19, l’avait contredit en particulier sur un d\u00e9-confinement trop pr\u00e9coce et s’\u00e9tait vu menac\u00e9 de licenciement<\/a>. L’administration \u00e9tasunienne a d\u00e8s lors, malgr\u00e9 la minceur de ses effets, inscrit cette mol\u00e9cule comme traitement standard du COVID-19.<\/p>\n<\/p>\n Le 23 mars, Gilead a demand\u00e9 \u00e0 la FDA que soit accord\u00e9 \u00e0 sa drogue le statut de m\u00e9dicament orphelin<\/a>. R\u00e9serv\u00e9 \u00e0 certains m\u00e9dicaments qui concernent un public potentiel de moins de 200 000 personnes, ce statut permettrait \u00e0 la firme de b\u00e9n\u00e9ficier de cr\u00e9dits d’imp\u00f4ts tout en conservant l’exclusivit\u00e9 de sa production. Le gouvernement am\u00e9ricain avait d\u00e9j\u00e0 octroy\u00e9 $79 millions de financement \u00e0 Gilead en 2014 pour le d\u00e9veloppement de cette mol\u00e9cule contre Ebola. On sait par ailleurs ses profits faramineux tir\u00e9s des antiviraux catalogu\u00e9s comme orphelins qu’elle avait d\u00e9velopp\u00e9s contre l’h\u00e9patite C, Sovaldi puis Harvoni. Apr\u00e8s avoir acquis la firme Pharmasset qui a \u00e9labor\u00e9 Sovaldi, elle a hauss\u00e9 le prix du comprim\u00e9 \u00e0 $1 000 et la cure compl\u00e8te sur 12 semaines \u00e0 $84 000. La cure par Harnovi mis sur le march\u00e9 peu de temps apr\u00e8s coûtait $94 000. Joseph Grogan, ancien lobbyiste<\/a> de Gilead, fait partie de l’\u00e9quipe Coronavirus qui conseille Trump ; il ne faut alors pas s’\u00e9tonner des prises de position \u00e0 un si haut niveau de l’État pour une question qui aurait dû rester entre les mains de chercheurs ind\u00e9pendants.<\/p>\n<\/p>\n Il semble que la requ\u00eate de Gilead pour b\u00e9n\u00e9ficier de la d\u00e9signation d’orphelin ait \u00e9t\u00e9 motiv\u00e9e par le succ\u00e8s<\/a> enregistr\u00e9 en Chine de l’Interf\u00e9ron recombinant alpha 2-B, de fabrication cubaine, dans le traitement du COVID-19 \u00e0 un stade pr\u00e9coce.<\/p>\n<\/p>\n A l’international, la mol\u00e9cule est g\u00e9n\u00e9ricable, il faut s’attendre \u00e0 ce que nombre de pays la produise, en particulier l’Inde et la Chine et la distribuent autour de son prix r\u00e9el de production.<\/p>\n<\/p>\n Les mol\u00e9cules candidates pour le traitement de COVID-19 sont toutes anciennes. Ainsi test\u00e9es souvent apr\u00e8s l’argument de leur efficacit\u00e9 en culture cellulaire ou chez l’animal, elles sont repositionn\u00e9es. Le public ignore le niveau d’indigence des firmes priv\u00e9es en mati\u00e8re de recherche et d\u00e9veloppement entre les mains desquelles repose l’initiative de la conception et de la production des m\u00e9dicaments. L’absence de leur investissement dans la mise au point de nouveaux antibiotiques contre des bact\u00e9ries \u00e9mergentes multi-r\u00e9sistantes en est une illustration. Cette menace pour la sant\u00e9 mondiale ne les pr\u00e9occupe pas car il s’agit de niches peu rentables.<\/p>\n<\/p>\n Le remdesevir est un m\u00e9tabolite leurre qui agit en trompant la synth\u00e8se de l’ARN ou de l’ADN (**). Le principe de l’utilisation de tels m\u00e9tabolites leurres par modification minime de leur structure est connu et pratiqu\u00e9 depuis les ann\u00e9es cinquante pour le traitement du cancer. Le 5 fluoro-uracile ou 5 FU a \u00e9t\u00e9 employ\u00e9 la premi\u00e8re fois en 1957<\/a>. Charles Heidelberger, qui a eu l’id\u00e9e d’incorporer le fluor dans une base de nucl\u00e9otides \u00e9tait professeur \u00e0 l’universit\u00e9 du Wisconsin avant de collaborer avec la firme Roche pour \u00e9laborer le 5FU.<\/p>\n<\/p>\n Sans la recherche fondamentale publique qui d\u00e9couvre de nouvelles voies th\u00e9rapeutiques, les firmes ne peuvent d\u00e9velopper de nouveaux m\u00e9dicaments.<\/p>\n<\/p>\n Le dogme de l’aust\u00e9rit\u00e9 appliqu\u00e9 \u00e0 tous les secteurs de l’activit\u00e9 publique a r\u00e9duit consid\u00e9rablement les moyens de l’enseignement et la recherche. La rar\u00e9faction des postes dans les unit\u00e9s de recherche a par ailleurs conduit \u00e0 des distorsions dans le recrutement, la s\u00e9lection se fait souvent sur la cooptation et le conformisme des candidats. Le plus souvent les contrats pr\u00e9caires, mal pay\u00e9s, sont multipli\u00e9s et assurent leur fonctionnement. La vie des laboratoires est ensuite conditionn\u00e9e \u00e0 leur financement de plus en plus subordonn\u00e9 \u00e0 un partenariat avec le priv\u00e9. Le nombre de publications est le label des laboratoires, ce qui conduit \u00e0 une inflation de papiers souvent sans grande valeur et parfois entach\u00e9s de fraudes.<\/p>\n<\/p>\n La connaissance extensive des interactions entre le virus et les mol\u00e9cules de la cellule h\u00f4te a permis \u00e0 des chercheurs de l’Universit\u00e9 de Californie de lister pr\u00e8s de 70 m\u00e9dicaments d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9s<\/a> par la FDA dans d’autres pathologies et 47 furent retenus pour \u00eatre test\u00e9s sans que l’on sache quel type d’effet serait obtenu. Certaines semblent prometteuses, d’autres risquent d’aggraver la pathologie. C’est pourquoi dans le COVID-19 on voit r\u00e9apparaître les antipalud\u00e9ens, l’hydroxy-chloroquine mise sur la march\u00e9 en 1997, l’ivermectine, un antiparasitaire avec une autorisation datant de 2001, et le m\u00e9sylate de camostat<\/a>, un m\u00e9dicament d\u00e9velopp\u00e9 pour le traitement de la pancr\u00e9atite en 1985 comme hypoth\u00e8ses th\u00e9rapeutiques. Ces trois mol\u00e9cules sont candidates car elles ont montr\u00e9 leur efficacit\u00e9 en culture cellulaire contre le Sars-CoV-2.<\/p>\n<\/p>\n De l’observation sur cellule isol\u00e9e artificiellement \u00e9ternalis\u00e9e \u00e0 l’administration \u00e0 l’organisme humain, l’\u00e9preuve des tests cliniques rigoureux est imp\u00e9rieuse. Partant du constat que la pr\u00e9sence de mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique dans l’oropharynx n’est pas pathognomonique de la maladie et que son absence v\u00e9rifi\u00e9e au moyen de technique supposant un \u00e9couvillonnage et une RT-PCR n’exclut pas la maladie, il faudra raisonnablement s’adresser \u00e0 des crit\u00e8res cliniques d’efficacit\u00e9.<\/p>\n<\/p>\n La recommandation de limiter l’administration de substances pr\u00e9sum\u00e9es actives \u00e0 des stades pr\u00e9coces de la maladie suppose le diagnostic massif de porteurs, leur observation et leur mise sous traitement d\u00e8s l’annonce de sympt\u00f4mes et la surveillance de leurs effets secondaires. Autant mettre de l’hydroxy-chloroquine et de l’ivermectine dans l’eau du robinet dans le contexte d’une \u00e9pid\u00e9mie.<\/p>\n<\/p>\n Des pistes s\u00e9duisantes sont n\u00e9anmoins offertes par la connaissance pr\u00e9cise de la structure du virus et sa physiologie. Par exemple, des chercheurs du MIT<\/a> ont mis au point une s\u00e9quence de 23 acides amin\u00e9s qui repr\u00e9sentent la zone de contact entre la spicule de la couronne du virus et le r\u00e9cepteur ACE2 de la cellule, pr\u00e9alable \u00e0 sa p\u00e9n\u00e9tration. Fourni \u00e0 l’exc\u00e8s au virus, le polypeptide pourrait en recouvrant tous les spicules cantonner le virus qui resterait dans le secteur extracellulaire. Ils mettent \u00e0 la disposition des \u00e9quipes qui le souhaitent le peptide et ses variantes. Il faut maintenant trouver la forme gal\u00e9nique qui permette de conserver en circulation le peptide concurrent du ligand cellulaire.<\/p>\n<\/p>\n La consultation de la litt\u00e9rature scientifique la plus r\u00e9cente sur le COVID-19, en particulier les articles non encore admis \u00e0 la publication, montre une part tr\u00e8s r\u00e9duite, autour de 6% r\u00e9serv\u00e9e \u00e0 la recherche th\u00e9rapeutique. Beaucoup s’int\u00e9ressent \u00e0 l’\u00e9pid\u00e9miologie, l’expression de la maladie et ses m\u00e9canismes physiopathologiques. Il est vrai que nombre d’essais lanc\u00e9s ne donneront des r\u00e9sultats interpr\u00e9tables que dans seulement quelques semaines. Le r\u00e9sultat du travail men\u00e9 par une \u00e9quipe danoise sur la m\u00e9sylate de camostat, d\u00e9j\u00e0 existante et g\u00e9n\u00e9riqu\u00e9e et d’une possible utilisation tr\u00e8s ample comme le n\u00e9cessite une pand\u00e9mie ne sera connu que dans trois mois<\/a>. On doit \u00e0 une \u00e9quipe allemande l’identification<\/a> d\u00e9but mars du r\u00f4le d’une enzyme transmembranaire de la cellule h\u00f4te recrut\u00e9e par le virus pour assurer sa p\u00e9n\u00e9tration inhib\u00e9e par le camostat.<\/p>\n<\/p>\nLe remdesevir, m\u00e9dicament ou outil politique ?<\/h3>\n<\/p>\n
La firme pr\u00e9datrice<\/h3>\n<\/p>\n
Remdesevir, un vieux concept<\/h3>\n<\/p>\n
Pour l’instant, que des repositionnements<\/h3>\n<\/p>\n
Des changements imp\u00e9ratifs<\/h3>\n<\/p>\n