Les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques des m\u00e9dicaments et des \u00e9ventuels vaccins men\u00e9es pour le COVID-19 ont souffert jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent du manque de mod\u00e8les animaux valables. Id\u00e9alement, des animaux \u00e0 reproduction rapide susceptibles de faire la m\u00eame maladie que l’homme dans des conditions analogues permettent des essais en grand nombre et \u00e9liminent des candidats \u00e0 l’\u00e9vidence nocifs et\/ou inefficaces. Ces essais pr\u00e9c\u00e8dent l’exp\u00e9rimentation sur les primates non humains.<\/p>\n<\/p>\n
Une \u00e9quipe de l’Institut de Microbiologie et d’Epid\u00e9miologie de P\u00e9kin a mis au point une souris transg\u00e9nique<\/a> stable humanis\u00e9e chez laquelle le g\u00e8ne ACE2 humain a \u00e9t\u00e9 ins\u00e9r\u00e9 de fa\u00e7on \u00e0 \u00e9teindre la fonction du g\u00e8ne murin tout en \u00e9tant sous le contr\u00f4le du promoteur du g\u00e8ne d’origine murine. L’ACE2 est l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 retrouv\u00e9 \u00e0 la surface de nombreuses cellules de l’organisme qui offre par une partie de sa structure externe par rapport \u00e0 la membrane cellulaire le site de liaison du Sars-CoV-2. L’affinit\u00e9 de liaison pour l’ACE2 du coronavirus responsable de l’actuelle pand\u00e9mie est 10 \u00e0 20 fois plus puissante que celle du virus de la pand\u00e9mie de 2002-2003. Cet attachement va \u00eatre suivie d’une fusion membranaire et de l’entr\u00e9e du virus. Des travaux ant\u00e9rieurs avaient montr\u00e9 d\u00e8s 2007<\/a> que des souris transg\u00e9niques exprimant l’ACE2 humaine \u00e9taient hautement susceptibles \u00e0 l’infection par SARS-CoV. Ici la technologie dite CRISPR\/Cas9 utilisant une prot\u00e9ine de coupe d’ADN trouv\u00e9e chez une bact\u00e9rie par une \u00e9quipe de Berkeley<\/a> en 2012 a permis une grande pr\u00e9cision dans le lieu de l’insertion du g\u00e8ne humain. <\/p>\n<\/p>\n Des lots de souris ainsi ACE2 humanis\u00e9es, \u00e2g\u00e9es de 4,5 semaines et de 30 semaines sont infect\u00e9es par le SARS-CoV-2 par voie nasale versus des souris sauvages de m\u00eame souche. Le sacrifice des souris \u00e0 J6 montre une multiplication du virus dans le poumon, la trach\u00e9e et le cerveau des hACE2 jeunes et \u00e2g\u00e9es mais pas dans leurs autres organes. Le virus est rest\u00e9 ind\u00e9tectable chez les souris sauvages. L’examen anatomopathologique des organes infect\u00e9s indique une analogie des l\u00e9sions observ\u00e9es avec celles induites par le virus chez l’homme. Une administration du virus par voie digestive chez la souris hACE2 entraîne les m\u00eames l\u00e9sions au niveau du tractus respiratoire que celles provoqu\u00e9es par l’instillation nasale.<\/p>\n<\/p>\n La firme Moderna est engag\u00e9e dans la production d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 depuis plusieurs semaines gr\u00e2ce en particulier aux fonds publics d’un demi-milliard de dollars dispens\u00e9s par les Instituts nationaux de sant\u00e9 \u00e9tasuniens (NIH) et \u00e0 des donations priv\u00e9es provenant de la fondation de Bill Gates. La conception de ce vaccin est issue de celle adopt\u00e9e pour le vaccin contre le CMV (cytom\u00e9galovirus) actuellement en cours d’essai clinique en phase 2<\/a> par Moderna. Le CMV est \u00e0 l’origine de malformations fœtales s’il est contract\u00e9 par la femme enceinte jamais expos\u00e9e auparavant, d’où l’int\u00e9r\u00eat de ce vaccin en sant\u00e9 publique et son futur succ\u00e8s commercial assur\u00e9. Le d\u00e9veloppement d’un vaccin anti-CMV financ\u00e9 en partie par Sanofi-Pasteur a \u00e9t\u00e9 tent\u00e9 en 2009 puis abandonn\u00e9 devant sa faible efficacit\u00e9 (50% de protection par le vaccin), laquelle n’a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e que trois ans apr\u00e8s les injections faites aux femmes volontaires. <\/p>\n<\/p>\n Pour la premi\u00e8re fois dans l’histoire de la fabrication des vaccins, des brins d’ARN codant pour des prot\u00e9ines significatives sont empaquet\u00e9s dans une enveloppe lipidique, un liposome, et inject\u00e9s pour faire produire au receveur les prot\u00e9ines de structures virales et provoquer une r\u00e9ponse immunitaire contre ces prot\u00e9ines. Les r\u00e9sultats interm\u00e9diaires pour la premi\u00e8re phase du CMV ont \u00e9t\u00e9 annonc\u00e9s d\u00e9but janvier 2020. La phase deux enr\u00f4le un nombre de volontaires plus important (252 adultes sains) que la premi\u00e8re, elle v\u00e9rifie la non toxicit\u00e9, la tol\u00e9rance des doses essay\u00e9es dans la phase pr\u00e9c\u00e9dente tout en commen\u00e7ant \u00e0 \u00e9tablir les premiers \u00e9l\u00e9ments de l’efficacit\u00e9 au del\u00e0 de la simple tol\u00e9rance du produit. Les r\u00e9sultats sont escompt\u00e9s pour fin 2020.<\/p>\n<\/p>\n Ainsi, des sommes extravagantes ont \u00e9t\u00e9 investies dans une technologie jusque-l\u00e0 jamais encore \u00e9prouv\u00e9e de fa\u00e7on certaine. On pourrait tout aussi bien pr\u00e9senter au receveur la prot\u00e9ine virale et provoquer la r\u00e9action immune escompt\u00e9e. <\/p>\n<\/p>\n Une \u00e9quipe pluridisciplinaire de l’Universit\u00e9 de Pittsburgh<\/a> a publi\u00e9 d\u00e8s le 2 avril les r\u00e9sultats de sa fabrication de la prot\u00e9ine de pointe S, \u00e0 la fois responsable de l’invasion virale et tr\u00e8s immunog\u00e8ne. Elle a \u00e9t\u00e9 produite sous une forme de trim\u00e8re imitant la structure virale native et elle est administrable par voie transcutan\u00e9e \u00e0 l’aide d’un dispositif de micro-aiguilles un peu comme la voie par scarification qui fut utilis\u00e9e pour la variole, modalit\u00e9 tr\u00e8s reproductible. <\/p>\n<\/p>\n Cependant, les investissements et les regards sont dirig\u00e9s essentiellement sur Moderna alors que les r\u00e9sultats complets de la phase 1 impliquant 45 sujets sains ne sont pas encore connus. Il a suffi de l’annonce d’une r\u00e9ponse immunitaire chez 8 volontaires<\/a> (sur 45) pour enflammer les investisseurs et faire grimper la valeur de l’action de +23%.<\/a><\/p>\n<\/p>\n Peu de jours apr\u00e8s cette valorisation, le responsable financier et le m\u00e9decin chef de la firme ont vendu leurs stock options pour 30 millions de dollars. Une fois connue cette op\u00e9ration commise par des actionnaires de l’ « int\u00e9rieur », l’action a chut\u00e9<\/a>.<\/p>\n<\/p>\n Il n’est en effet jamais de bon augure que des initi\u00e9s se d\u00e9barrassent de leur portefeuille d’actions. Le vaccin anti-CMV au stade actuel de son d\u00e9veloppement n’a peut-\u00eatre pas donn\u00e9 les r\u00e9sultats esp\u00e9r\u00e9s….<\/p>\n<\/p>\n La souche murine ‘humanis\u00e9e’ avec le g\u00e8ne hACE2 devrait permettre s’il se confirmait qu’elle \u00e9tait un bon mod\u00e8le de la maladie humaine d’\u00e9viter des essais pr\u00e9matur\u00e9s sur des humains, inutilement risqu\u00e9s et faussement prometteurs. Mais il est vrai qu’\u00e9tablir pas-\u00e0-pas des r\u00e9sultats solides emp\u00eacherait de folles sp\u00e9culations sur les march\u00e9s boursiers, rentables uniquement pour quelques privil\u00e9gi\u00e9s. <\/p>\n<\/p>\n Il est vrai aussi que chercher obstin\u00e9ment, dans l’ombre et humblement, en \u00e9vitant d’\u00e9bruiter des r\u00e9sultats partiels, n’est bon ni pour la notori\u00e9t\u00e9 (momentan\u00e9e et illusoire) ni pour les marchands de scoops ni pour les mouvements sp\u00e9culatifs. Il est aussi vrai que colliger des faisceaux d’arguments pour \u00e9tablir quelques donn\u00e9es robustes prend du temps et que cette \u00e9poque ne se satisfait que de l’instantan\u00e9 monolithique et sans nuance. Enfin, aider \u00e0 faire apparaître ce qui demain pourra \u00eatre remis en cause ne saurait \u00eatre soumis \u00e0 un tribunal populaire \u00e0 l’instar de celui des t\u00e9l\u00e9r\u00e9alit\u00e9s où les juges votent selon une humeur et non un avis \u00e9clair\u00e9.<\/p>\n<\/p>\n Un agent viral devient pathog\u00e8ne pour l’h\u00f4te d\u00e8s lors qu’il a subi une pression s\u00e9lective pour d\u00e9jouer la richesse et la complexit\u00e9 de sa d\u00e9fense immunitaire. Cette chose vivante qui n’a ni m\u00e9tabolisme propre ni sexualit\u00e9 n’a qu’une ‘ambition’, se multiplier sans cesse. Il utilise un minimum de mat\u00e9riau et chacun de ses composants a une fonction structurelle ou fonctionnelle pr\u00e9cise, parfois par ‘\u00e9conomie de moyens’, il accomplit plusieurs fonctions dont certaines sont d\u00e9di\u00e9es \u00e0 d\u00e9tourner au profit de sa multiplication les outils qu’ils pr\u00e9l\u00e8ve chez l’h\u00f4te.<\/p>\n<\/p>\n Il commence \u00e0 \u00e9merger au bout de quelques mois depuis l’apparition du SARS-Cov-2 des hypoth\u00e8ses s\u00e9rieuses d’une strat\u00e9gie originale qui met en d\u00e9faut le syst\u00e8me immunitaire humain. Il bloque en intervenant \u00e0 diff\u00e9rents niveaux la synth\u00e8se et l’action des Interf\u00e9rons de type I et III. Les Interf\u00e9rons sont une famille de petites mol\u00e9cules qui interviennent en premi\u00e8re ligne dans la r\u00e9ponse immune inn\u00e9e, non sp\u00e9cifique du pathog\u00e8ne. Ils induisent une r\u00e9sistance cellulaire et activent la r\u00e9ponse immunitaire adaptative sp\u00e9cifique au pathog\u00e8ne secondaire et plus tardive. Leur synth\u00e8se est induite par des mol\u00e9cules d\u00e9tectrices d’anomalies. La pr\u00e9sence de mat\u00e9riel g\u00e9n\u00e9tique inhabituel dans les cellules, typiquement un brin d’ARN avec un certain sens de lecture dans le cytoplasme cellulaire, est une anomalie rep\u00e9r\u00e9e par des ‘d\u00e9tecteurs’ de forme qui vont activer la synth\u00e8se des interf\u00e9rons. Quatre voies sont adopt\u00e9es pour accomplir cette mise en d\u00e9faut.<\/p>\n<\/p>\n • Les coronavirus trompent les ‘d\u00e9tecteurs de forme’. Ils se multiplient \u00e0 l’int\u00e9rieur de v\u00e9sicules \u00e0 double membrane et ne sont pas libres dans le cytoplasme. La terminaison de leur ARN dissemblable de celle de l’h\u00f4te est camoufl\u00e9e par des adjonctions de radicaux qui simulent la terminaison d’un ARN natif et \u00e9chappent ainsi \u00e0 la surveillance.<\/p>\n<\/p>\n • Une prot\u00e9ine non structurale virale bloque la translocation des g\u00e8nes qui codent pour les interf\u00e9rons.<\/p>\n<\/p>\n • Les coronavirus agissent \u00e0 un troisi\u00e8me niveau en emp\u00eachant l’effectuation des Interf\u00e9rons par blocage de leurs r\u00e9cepteurs.<\/p>\n<\/p>\n • Enfin, ces virus parviennent \u00e0 bloquer leur action en interdisant la fonction effectrice des g\u00e8nes qu’ils mobilisent.<\/p>\n<\/p>\n Il a \u00e9t\u00e9 v\u00e9rifi\u00e9 sur les cellules nasales infect\u00e9es d’animaux comme chez le furet infect\u00e9 l’absence de production des interf\u00e9rons mais une tr\u00e8s forte s\u00e9cr\u00e9tion de cytokines pro-inflammatoires. Ce profil de transcription a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 sur deux \u00e9chantillons pulmonaires humains pr\u00e9lev\u00e9s post mortem compar\u00e9s \u00e0 ceux de deux patients sains. De m\u00eame, le dosage au niveau circulant chez les patients a confirm\u00e9 que les patients infect\u00e9s sont n\u00e9gatifs pour l’interf\u00e9ron alors qu’ils ont en surabondance des cytokines. <\/p>\n<\/p>\n Il semble que l’on peut attribuer \u00e0 ce d\u00e9s\u00e9quilibre,<\/a>d\u00e9ficit en Interf\u00e9ron initial et exc\u00e8s de cytokines pr\u00e9matur\u00e9ment, un des m\u00e9canismes de la pathog\u00e9n\u00e8se de l’infection.<\/p>\n<\/p>\n Une voie th\u00e9rapeutique est ouverte pour l’emploi d’interf\u00e9ron aux premiers stades de la maladie voire en pr\u00e9ventif par instillation nasale. Ceci pose au moins un double probl\u00e8me. Quel interf\u00e9ron choisir ? Comment d\u00e9finir le stade pr\u00e9coce de la maladie dont on sait qu’elle peut rev\u00eatir des formes tr\u00e8s att\u00e9nu\u00e9es et d’autres d’\u00e9volution plut\u00f4t foudroyante.<\/p>\n<\/p>\n Les complexes majeurs d’histocompatibilit\u00e9 (MHC) sont des mol\u00e9cules de structure assez analogue \u00e0 celle des anticorps que l’on retrouve \u00e0 la surface des cellules. Celui de classe I est ubiquitaire pr\u00e9sent sur toutes les cellules nucl\u00e9\u00e9es en dehors de celles de la lign\u00e9e germinale. L’antig\u00e8ne du pathog\u00e8ne se loge dans une poche du MHC, lequel est identifi\u00e9 comme un Non Soi par un lymphocyte CD 8, inhibiteur ou tueur, cytotoxique. Une diminution de l’expression du MHC de classe I d\u00e9clenche l’activit\u00e9 de cellules inn\u00e9es dites tueuses naturelles qui la d\u00e9truisent, c’est le cas des cellules tumorales<\/a> qui \u00e9chappent cependant aux lymphocytes \u00e9duqu\u00e9s. <\/p>\n<\/p>\n Le complexe de classe II se trouve sur les cellules dites pr\u00e9sentatrices d’antig\u00e8nes (APC), essentiellement les cellules du syst\u00e8me immunitaire, macrophages, lymphocytes B et cellules dendritiques. Pour qu’un antig\u00e8ne soit pris en charge par le syst\u00e8me immunitaire adaptatif, il faut qu’il lui soit pr\u00e9sent\u00e9 \u00e0 la surface d’une cellule dite pr\u00e9sentatrice d’antig\u00e8ne dans le contexte d’une MHC II apr\u00e8s avoir subi un processus de transformations \u00e0 l’int\u00e9rieur de la cellule APC. Ceci d\u00e9clenche la diff\u00e9renciation des lymphocytes T na\u00effs en cellules auxiliaires.<\/p>\n<\/p>\n Le virus SARS-CoV-2 poss\u00e8de une mol\u00e9cule non structurelle ORF 8 de 121 acides amin\u00e9s qui est responsable de la diminution du MHC I \u00e0 la surface des cellules nucl\u00e9\u00e9es qu’il infecte, les rendant non identifiables comme cibles \u00e0 \u00e9liminer pour les cellules T CD8 mais alors elles sont susceptibles d’\u00eatre \u00e9limin\u00e9es par les tueuses naturelles (NK pour natural killer<\/em>). <\/p>\n<\/p>\n L’\u00e9tude de la variation entre les diff\u00e9rentes souches de SARS-CoV-2, issues d’une biblioth\u00e8que partag\u00e9e entre tous les virologues du monde, montre une tr\u00e8s haute homologie entre elles, situ\u00e9e entre 99,91% et 99,79%. La r\u00e9gion qui montre le plus de variations concerne des zones non structurales dont cette prot\u00e9ine ORF 8<\/a>. Les mutations subies par ORF 8 ne modifient en rien la pathog\u00e9nicit\u00e9 virale ni sa transmission, comme si cette zone impliquant ORF 8 n’\u00e9tait pas essentielle pour le virus.<\/p>\n<\/p>\n Cette disparition des mol\u00e9cules du MHC \u00e0 la surface des cellules infect\u00e9es est une strat\u00e9gie \u00e9galement employ\u00e9e par les virus de l’herp\u00e8s.<\/p>\n<\/p>\n L’HIV dispose de la prot\u00e9ine Nef<\/a> essentielle pour sa pathog\u00e9nicit\u00e9 qui exerce un tr\u00e8s nombre de fonctions. Tr\u00e8s bien \u00e9tudi\u00e9e, de structure parfaitement connue, elle entre en interaction par ses zones flexibles avec les mol\u00e9cules CD4 des lymphocytes T auxiliaires et le complexe MHC I et II en r\u00e9duisant leur expression<\/a> \u00e0 la surface des cellules. <\/p>\n<\/p>\n Ainsi, SARS-Cov-2, HIV et les virus de l’Herp\u00e8s parviennent par le biais de prot\u00e9ines diff\u00e9rentes \u00e0 faire sous-exprimer les complexes majeurs d’histocompatibilit\u00e9 dans les cellules infect\u00e9es chez l’h\u00f4te envahi.<\/p>\n<\/p>\nOn se la joue en bourse ?<\/h3>\n<\/p>\n
Les ruses virales<\/h3>\n<\/p>\n
Le complot du complexe majeur d’histocompatibilit\u00e9<\/h3>\n<\/p>\n